Prof. Sami Barmada y Asim Beg

Javier Collado

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CBN. Investigadores de Michigan Medicine han identificado un nuevo enfoque terapéutico para combatir la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal

La ELA, un trastorno raro pero devastador que también se conoce como la enfermedad de Lou Gehrig, ataca las células nerviosas del cuerpo, lo que provoca una debilidad muscular progresiva a medida que las neuronas se degeneran y mueren con el tiempo. No hay cura. Las personas con ELA van perdiendo su fuerza muscular y ​​la capacidad de mover sus brazos, piernas y cuerpo.

Alrededor de un tercio de las personas con ELA también desarrollan demencia frontotemporal (FTD, por sus siglas en inglés), una destrucción de las neuronas en el cerebro que causa cambios profundos en la personalidad y discapacidad. Las dos enfermedades son similares tanto en patología como en genética. La FTD tiende a afectar a las personas antes de la enfermedad de Alzheimer, el tipo más común de demencia.

Los investigadores saben desde hace tiempo que para la mayoría de las personas con ELA y EFT, los depósitos de una proteína llamada TDP-43 se acumulan en las células nerviosas.

La acumulación de TDP-43 puede ser responsable de la muerte de las células nerviosas en la ELA y FTD. Entender exactamente cómo y por qué sucede esto es el enfoque de Sami Barmada, M.D., Ph.D. de Michigan Medicine, profesor asistente de neurología y su equipo de investigación.

Sus hallazgos preclínicos más recientes, publicados en Cell Reports, apuntan a una estructura dentro de la proteína TDP-43 que es crítica para la función de esta proteína y su capacidad para causar la muerte de las células nerviosas. En el proceso, descubrieron que es un elemento clave para detener la destrucción de las células nerviosas.

«Al manipular la estructura de la proteína», dice Barmada, «determinamos que la unión del ARN es fundamental para mantener la estabilidad, la función y la toxicidad del TDP-43 en los modelos de enfermedad».

La función principal del ARN es traducir las instrucciones moleculares del ADN para construir proteínas. Para que el ARN se traduzca en proteínas, debe procesarse correctamente y debe durar lo suficiente como para que se realice la traducción. Normalmente, TDP-43 ayuda a regular tanto el procesamiento como la estabilidad del ARN.

El equipo de Barmada demostró que cuando hay demasiado TDP-43, el ARN se desestabiliza. Los ARN más afectados se vieron involucrados en la producción de energía y proteínas, dos vías que las células nerviosas necesitan para sobrevivir. Encontraron un patrón idéntico en las células de los pacientes con ELA, lo que sugiere que TDP-43 puede ser responsable del desarrollo de la enfermedad

Entonces, ¿cómo la acumulación de TDP-43 hace que las células nerviosas mueran?

Sospechando de la influencia del TDP-43 en su conexión con el ARN, Barmada y sus colegas se enfocaron en manipular esta función de la proteína.

Debido a que la estructura de la proteína es crucial para la función, se preguntaron si podrían alterar la función del TDP-43 al cambiar su estructura. Al introducir mutaciones específicas, interrumpieron una interacción entre dos partes de la proteína necesaria para la unión al ARN, creando versiones de TDP-43 incapaces de unirse al ARN.

Inesperadamente, encontraron que cuando el TDP-43 no puede unirse al ARN, se degrada rápidamente, lo que los lleva a creer que estas versiones del TDP-43 no serían tan letales para las células nerviosas.

Observando las neuronas degeneradas.

Para determinar si estas versiones diseñadas del TDP-43 son tóxicas para las células nerviosas, el equipo de Barmada utilizó un método llamado microscopía automatizada.

Aquí, miles de células nerviosas en cultivo son analizadas mediante imágenes a lo largo del tiempo utilizando un microscopio que está completamente controlado por programas. Programas adicionales analizan los datos, determinan cuándo muere cada célula y comparan diferentes condiciones utilizando métodos de ensayos clínicos en humanos.

«Esto es como un ensayo clínico en un plató, que mide el destino de cada célula nerviosa como si fuera una persona», dice Barmada. “Vimos que cuando interrumpimos la estructura, se desestabiliza la proteína».

«En la enfermedad sabemos que si hay demasiado TDP-43, las células mueren», dice. «Si el exceso de TDP-43 se regula o modula, las células se podrían rescatar y evitar su degradación y muerte».

Para respaldar aún más sus conclusiones, los investigadores se unieron a Asim Beg, Ph.D., del Departamento de Farmacología de UM, para crear un modelo de gusano de TDP-43 con el mismo cambio estructural utilizando la ingeniería genómica CRISPR / Cas9.

Los gusanos que expresan estas versiones de TDP-43 fueron idénticos a los gusanos sin TDP-43, lo que sugiere que la estructura a la que apuntan las mutaciones es esencial para la función y la toxicidad de TDP-43.

Apuntando a la estructura

Tomados en conjunto, los hallazgos muestran que la modificación de la estructura de TDP-43 elimina su capacidad para unirse al ARN y causar la muerte de las células nerviosas en los modelos de ELA y FTD

Dirigirse a esta estructura abre el potencial para explorar nuevas terapias para la ELA y FTD.

«Si se avanza en un enfoque que pueda interrumpir esta estructura, podría limpiar el TDP-43 adicional presente en las células y evitar la muerte de esas células nerviosas», dice Barmada.

Tal enfoque probablemente tomaría la forma de un medicamento que interactuaría con TDP-43, interferiría con su estructura y causaría la degradación de TDP-43.

Aun así, no sería posible eliminar completamente el TDP-43, ya que la proteína es esencial para la vida. «Pero en teoría, la dosis podría ser ajustable,  dice Barmada. Eso lleva a la siguiente pregunta: «¿Cuál es el nivel exacto para lograr el objetivo perseguido de evitar la destrucción de células que se produce en la ELA?». En ese punto se encuentra la investigación actual, que abre una nueva vía de trabajo muy esperanzadora para poder llegar a frenar esta mortal enfermedad.