Javier Collado

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CBN. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad de agregación. Las neuronas en el cerebro humano producen una proteína llamada beta amiloide. Estas proteínas por sí mismas, llamadas monómeros de beta amiloide, realizan tareas importantes para las neuronas. Pero en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer, los monómeros beta amiloides han abandonado sus trabajos y se han unido.

Primero, forman oligómeros, pequeños grupos de hasta una docena de proteínas, luego cadenas más largas y, finalmente, depósitos grandes llamados placas. Durante años, los científicos creyeron que las placas desencadenaban los trastornos cognitivos característicos de la enfermedad de Alzheimer. Pero una investigación más reciente implica que los agregados más pequeños de beta amiloide son los elementos tóxicos de esta enfermedad.

Ahora, un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Washington ha desarrollado péptidos sintéticos que atacan e inhiben esos pequeños agregados tóxicos.

Como informan en un artículo publicado esta semana en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, sus péptidos sintéticos, que están diseñados para plegarse en una estructura conocida como hoja alfa, pueden bloquear la agregación beta de amiloide en la primera fase y en la mayoría de los casos.

El equipo demostró que la actividad de bloqueo de la lámina alfa sintética redujo la toxicidad activada por el beta amiloide en células neurales humanas cultivadas en cultivo, e inhibió los oligómeros beta amiloides en dos modelos animales de laboratorio para el Alzheimer.

Estos hallazgos agregan evidencia al creciente consenso de que los oligómeros beta-amiloides, no las placas, son los agentes tóxicos que están detrás de la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados también indican que las hojas alfa sintéticas podrían formar la base de la terapéutica para eliminar oligómeros tóxicos en las personas, de acuerdo con la autora correspondiente Valerie Daggett, profesora de bioingeniería de la Universidad de Wisconsin y miembro del cuerpo docente del Instituto de Ingeniería y Ciencias Moleculares de la Universidad de Washington.

«Se trata de apuntar a una estructura específica de beta amiloide formada por los oligómeros tóxicos», dijo Daggett. «Lo que hemos demostrado aquí es que podemos diseñar y construir láminas alfa sintéticas con estructuras complementarias para inhibir la agregación y la toxicidad de la beta amiloide, mientras se dejan intactos los monómeros biológicamente activos».

Las proteínas celulares asumen muchas estructuras 3D diferentes, generalmente al plegarse primero en ciertos tipos de formas básicas. La hoja alfa es una estructura proteica no estándar, descubierta por el grupo de Daggett mediante simulaciones computacionales.

El equipo de investigación ha demostrado previamente que las hojas alfa están asociadas con la agregación de beta amiloide. Estos y otros hallazgos relacionados indican que, en la naturaleza, es probable que las hojas alfa ocurran solo en casos raros cuando las proteínas se pliegan incorrectamente e interactúan de manera que interrumpe la función celular, lo que lleva a enfermedades denominadas «plegamiento incorrecto de proteínas» como el Alzheimer.

En este nuevo artículo, Daggett y su equipo proporcionan evidencia de que los oligómeros beta amiloides forman una estructura de lámina alfa a medida que se agregan en cadenas y placas más largas. Críticamente, las hojas alfa sintéticas del equipo pueden bloquear esta agregación al unir y neutralizar específicamente los oligómeros tóxicos.

Utilizando técnicas espectroscópicas novedosas y convencionales, el equipo de Daggett observó las etapas individuales del desarrollo de los grupos beta amiloides, desde los monómeros hasta los oligómeros de seis y 12 proteínas hasta las placas, en líneas celulares neurales humanas. Los investigadores confirmaron que las etapas oligoméricas eran las más tóxicas para las neuronas, lo que concuerda con los informes clínicos de las placas beta amiloides en los cerebros de las personas que no tienen Alzheimer.

«La beta amiloide definitivamente juega un papel principal en la enfermedad de Alzheimer, pero aunque históricamente la atención ha estado en las placas, cada vez más investigaciones indican que los oligómeros beta amiloides son los agentes tóxicos que alteran las neuronas», dijo Daggett.

Además, los investigadores diseñaron y construyeron pequeños péptidos de hoja alfa sintéticos, cada uno compuesto de solo 23 aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. Los péptidos sintéticos se pliegan en una estructura similar a una horquilla y no son tóxicos para las células. Pero las hojas alfa sintéticas neutralizaron los oligómeros beta amiloides en cultivos de células neuronales humanas, inhibiendo la agregación adicional mediante el bloqueo de partes de los oligómeros involucrados en la formación de grupos más grandes.

Los péptidos también protegieron a los animales de laboratorio del daño de oligómeros tóxicos. En muestras de tejido cerebral de ratones, el equipo observó una caída de hasta el 82% en los niveles de oligómero beta amiloide después del tratamiento con un péptido de hoja alfa sintético. La administración de una hoja alfa sintética a ratones vivos provocó una caída del 40% en los niveles de oligómero beta amiloide después de 24 horas. En el gusano común de laboratorio Caenorhabditis elegans, otro modelo para la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento con láminas alfa sintéticas retrasó el inicio de la parálisis inducida por beta-amiloide. Además, los gusanos C. elegans mostraron signos de daño intestinal cuando se alimentaron con bacterias que expresan beta amiloide. Ese daño se inhibió cuando los científicos trataron por primera vez a las bacterias con sus hojas alfa sintéticas.

El equipo de Daggett continúa los experimentos con láminas alfa sintéticas para diseñar compuestos que sean aún mejores para eliminar los oligómeros beta amiloides. Para el estudio actual, los investigadores también crearon un ensayo de laboratorio novedoso que utiliza una hoja alfa sintética para medir los niveles de oligómeros beta amiloides. Ellos creen que este ensayo podría formar la base de una prueba clínica para detectar oligómeros tóxicos en personas antes de la aparición de los síntomas de Alzheimer.

«Lo que realmente buscamos son posibles terapias contra la beta amiloide y medidas de diagnóstico para detectar oligómeros tóxicos en las personas», dijo Daggett. «Esos son los próximos pasos».

El autor principal es Dylan Shea, un estudiante de doctorado de la Universidad de Washington en ingeniería molecular. Los coautores son estudiantes universitarios de bioingeniería de la Universidad de Wisconsin, Cheng-Chieh Hsu, Timothy Bi, Natasha Paranjapye y el estudiante de doctorado Matthew Childers; Joshua Cochran y el profesor Gabriele Varani en el Departamento de Química de la Universidad de Washington; Colson Tomberlin y el profesor asociado Christopher Link con la Universidad de Colorado Boulder; Libo Wang y Jeffrey Zonderman con Redshift BioAnalytics; y Daniel Paris y el director ejecutivo Mike Mullan del Instituto Roskamp. La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, la Universidad de Washington, la American Microscopy Society, la National Science Foundation y el Instituto Roskamp.