Javier Collado

Dobuss

CBN. Un equipo de científicos ha utilizado nuevas tecnologías para cartografiar la expresión génica que proporcionan una imagen más completa de los mecanismos que contribuyen a la aparición y progresión de la enfermedad en pacientes con ELA.

El artículo, publicado en la revista Science, describe cómo el atlas espaciotemporal de expresión génica descubre cambios tempranos en la enfermedad de ELA que no son observables utilizando los métodos de secuenciación tradicionales. Los científicos también desarrollaron enfoques computacionales novedosos que revelan cambios impulsados ​​por la enfermedad en la actividad de muchas vías de señalización en todos los tipos de células en el sistema nervioso central y pueden ofrecer oportunidades específicas para diseñar terapias y diagnósticos.

«La mayoría de los métodos anteriores para investigar esta afección consistían en romper tejidos para llegar a las células», explica Richard Bonneau, profesor de biología y ciencia de datos en la Universidad de Nueva York y uno de los coautores del estudio, publicado en la revista Science. “Con este avance, ahora podemos ver las células como existen de forma natural y en 3D. Como resultado, ahora potencialmente tenemos nuevas formas de examinar más de cerca la ELA y sin destruir el tejido».

Los investigadores del Centro de Genómica de Enfermedades Neurodegenerativas (CGND, por sus siglas en inglés) de la NYGC utilizaron la transcriptómica espacial, combinada con un nuevo enfoque computacional, para obtener mediciones de la expresión génica en el tiempo y el espacio para cerca de 12,000 genes en la médula espinal. El resultado es un nuevo atlas de expresión de genes multidimensional, que proporciona detalles y escalas sin paralelo y ofrece una vista previamente no disponible de la progresión de la enfermedad en la ELA.

Los investigadores creen que el estudio puede proporcionar un marco para un mayor mapeo del sistema nervioso central y sus modos de disfunción, posiblemente ayudando a la investigación no solo de la ELA sino también de otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

Lo que hace que este estudio sea diferente de la investigación previa de perfiles de transcriptoma es el método utilizado por los científicos, la transcriptómica espacial, que genera perfiles de RNAseq en muchas ubicaciones en una sección de tejido simultáneamente, con el equipo capaz de registrar con precisión de qué parte del tejido proviene. Los investigadores examinaron cuatro puntos de tiempo a lo largo de la progresión de la enfermedad desde la edad adulta temprana hasta la etapa final en un modelo de ratón de ELA y aplicaron el método a muestras de tejido postmortem de pacientes con ELA.

«La transcriptómica espacial nos permite, por primera vez, obtener información importante sobre la expresión de genes en tipos de células individuales mientras estamos en su contexto multicelular natural», explica Hemali Phatnani, director de CGND de NYGC y autor principal del estudio. “Permite la interrogación sin precedentes de las interacciones de célula a célula para que ahora podamos examinar y explorar vías específicas en ALS donde las cosas van mal, dónde y en qué tipos de células se observa por primera vez la disfunción, y cómo se propaga a través de la médula espinal”.

Los científicos han puesto a disposición este atlas multidimensional de expresión génica como un recurso para la comunidad de investigación a través del portal interactivo de exploración de datos https://als-st.nygenome.org/.

Bonneau, también líder de grupo en biología de sistemas en el Centro de Biología Computacional en el Instituto Flatiron de la Fundación Simons, dirigió al equipo en el diseño de nuevos métodos computacionales para el análisis de datos de atlas.

Él y sus colegas observan que los conocimientos en curso que se extraerán de este conjunto de datos de expresión génica espaciotemporal y transcriptoma extenso serán cruciales para mejorar la comprensión de la ELA, una enfermedad neurodegenerativa compleja sin una causa clara ni cura conocida. Más de 200,000 personas en todo el mundo viven con ALS, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, que generalmente se manifiesta al principio en los músculos distales de una sola extremidad y luego se disemina por todo el cuerpo, lo que lleva a una parálisis total y la muerte. La esperanza de vida promedio de una persona con ELA es de aproximadamente dos a cinco años desde el momento del diagnóstico.

En su trabajo, el equipo recolectó 76,136 mediciones de expresión génica espacial (SGEM) de 1,165 secciones de tejido de ratón y 61,031 SGEM de 80 secciones de tejido humano. Al combinar los datos de muchas secciones de tejido, los investigadores pudieron interrogar la expresión de cerca de 12,000 genes simultáneamente en la región del tejido bajo examen.
Esta es la primera vez que se utiliza un enfoque de resolución espacial para estudiar la ELA a esta profundidad y escala.

«Aunque las neuronas motoras son las más vulnerables en la ELA, las células vecinas que rodean a las neuronas motoras también desempeñan un papel en la enfermedad», observa el coautor principal Silas Maniatis, científico del personal de la CGND de la NYGC. «Nuestra investigación se centra en comprender cómo afectan las mutaciones causantes de enfermedades».

Otros autores del estudio han sido: Joakim Lundeberg,  head of the division of Gene Technology at the KTH Royal Institute of Technology y scientific director of the genomics platform at SciLifeLab; Tarmo Äijö, research scientist, systems biology, Center for Computational Biology at the Simon Foundation’s Flatiron Institute; y Sanja Vickovic, of NYGC’s CGND, Broad Institute of MIT and Harvard, y KTH Royal Institute of Technology.

La investigación ha sido financiada por Target ALS, the ALS Association (15- LGCA-234), the Tow Foundation, the Knut and Alice Wallenberg Foundation, y the Simons Foundation.