Prof. Channing Der y Kirsten Bryant | Unclineberger.org

Javier Collado

Dobuss

CBN. Científicos del Lineberger Comprehensive Cancer Center de la University of North Carolina han descubierto una técnica para hacer que las células cancerosas pancreáticas dependan de una fuente de energía y luego se vean privadas de ella: un hallazgo que condujo a estudios clínicos de una nueva estrategia de tratamiento para uno de los cánceres más mortales .

Publicado en la revista Nature Medicine, investigadores de UNC Lineberger y otras instituciones colaboradoras informan de resultados prometedores de estudios de laboratorio tempranos sobre una estrategia de tratamiento que obliga al cáncer de páncreas a depender de un tipo de producción de energía llamada autofagia, en la que las células reciclan sus propias partes para generar energía.

Los estudios preclínicos han demostrado el beneficio de combinar un tratamiento que

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obligue a las células a depender más de la autofagia con otro compuesto que puede bloquear indirectamente esa misma vía de energía una vez que dependen de ella como combustible.

Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores del Centro de Cáncer Anderson de la Universidad de Texas están planeando un ensayo clínico de dos medicamentos para probar esta estrategia en pacientes con cáncer de páncreas.  Hallazgos similares de investigadores del Instituto de Cáncer Huntsman, publicados simultáneamente en Nature Medicine, también llevaron a ensayos clínicos.

«La autofagia es un proceso mediante el cual las células cancerosas reciclan materiales; en lugar de simplemente deshacerse de ellos, los reutilizan como una fuente de nutrientes», dijo Channing Der, Ph.D., doctora Sarah Graham Kenan de la Lineberger de la UNC. UNC Escuela de Medicina. «Lo que descubrimos es que si paraliza quizás la vía más significativa para obtener energía, la glucólisis, la célula cancerosa realmente comienza a sufrir y aumenta la autofagia. Encontramos una manera de hacer que los cánceres pancreáticos sean más dependientes de la autofagia y, en consecuencia, más sensible a un inhibidor de autofagia «.

Según el Instituto Nacional del Cáncer, el cáncer de páncreas es uno de los cánceres más mortales, con solo el 8,5 por ciento de los pacientes en los Estados Unidos que viven cinco años después del diagnóstico. Los investigadores han sabido que una mutación en el gen KRAS es un factor crítico de este cáncer, pero los tratamientos que se dirigen directamente a los efectos del gen mutado se han mantenido esquivos. Encontrar formas de cortar la fuente de energía para este cáncer es una de las direcciones principales para la investigación del cáncer de páncreas.

Anteriormente, los investigadores encontraron que la autofagia aumenta en los cánceres pancreáticos con la mutación KRAS. Esto llevó a ensayos para probar el uso del compuesto hidroxicloroquina, que puede bloquear indirectamente la autofagia. Pero Der dijo que el fármaco solo ha tenido una eficacia limitada, y es posible que las células cancerosas puedan adaptarse para utilizar otras fuentes de energía.

«Las células cancerosas tienen muchas opciones de energía; sabemos de al menos cuatro o cinco», dijo Der. «Y si quitas uno, la célula cancerosa se puede adaptar y dice: ‘OK, eso no es un problema, aumentaré las demás’. Es por eso que sentimos que las células del cáncer de páncreas no eran particularmente sensibles a la hidroxicloroquina sola; pueden adaptarse y encontrar otras formas de obtener más energía «.

Los investigadores quieren que los inhibidores de la autofagia sean más efectivos. En sus estudios de laboratorio en ratones y células humanas publicados en Nature Medicine, el equipo de Der encontró que el bloqueo del gen KRAS en realidad aumentaba la dependencia de la autofagia. Cuando combinaron un compuesto diseñado para bloquear las señales posteriores del gen KRAS con el compuesto que puede bloquear indirectamente la autofagia, observaron un aumento de la eficacia en comparación con cualquiera de los fármacos utilizados solos.

«Si usa un medicamento para bloquear una vía RAS clave, básicamente afecta la capacidad de las células cancerosas para usar otras fuentes de energía», dijo Der. «Combinar ese medicamento con un inhibidor de la autofagia, la hidroxicloroquina, es mucho más efectivo».

«Siempre es bueno entender por qué funciona una terapia porque podemos mejorarla», dijo.

Kirsten Bryant, Ph.D., profesor asistente de investigación de UNC Lineberger y primer autor del estudio, dijo que aún quedan preguntas adicionales. Se necesitan estudios clínicos para determinar si el tratamiento es tolerado y efectivo para los pacientes. Hizo hincapié en un optimismo cauteloso sobre los hallazgos, pero agregó que se sintió alentada de que un segundo grupo de investigación hiciera un hallazgo similar, especialmente cuando la reproducibilidad de los hallazgos científicos puede ser difícil.

Bryant comenzó su trabajo después de perder a su padre por cáncer de páncreas. Había agotado los tratamientos actuales y se quedó sin otras opciones.

«Esto puede no curar el cáncer de páncreas, pero es otro paso hacia más opciones de tratamiento», dijo Bryant. «Voy a seguir mejorando esta combinación para su aplicación  futura y buscaré otras estrategias de tratamiento que podrían beneficiar a los pacientes con cáncer de páncreas».

In addition to Bryant and Der, other authors include: Clint A. Stalnecker, Daniel Zeitouni, Jennifer E. Klomp, Sen Peng, Andrey P. Tikunov, Venugopal Gunda, Mariaelena Pierobon, Andrew M. Waters, Samuel D. George, Garima Tomar, Bjoern Papke, G. Aaron Hobbs, Liang Yan, Tikvah K. Hayes, J. Nathaniel Diehl, Gennifer Goode, Nina V. Chaika, Yingxue Wang, Guo-Fang Zhang, Agnieszka K. Witkiewicz, Erik S. Knudsen, Emanuel F. Petricoin III, Pankaj K. Singh, Jeffrey M. Macdonald, Nhan L. Tran, Costas A. Lyssiotis, Haoqiang Ying, Alec C. Kimmelman, and Adrienne D. Cox.

The research was funded by the National Cancer Institute, the U.S. Department of Defense, the Lustgarten Foundation, and PanCAN/American Association for Cancer Research (AACR). Individual researchers were supported by the NCI, PanCAN/AACR, American Cancer Society and the Deutsche Forschungsgemeinschaft.

Conflict of interest: Kimmelman has financial interests in Vescor Therapeutics LLC; is an inventor on patents pertaining to KRAS-regulated metabolic pathways, redox control pathways in pancreatic cancer, targeting GOT1 as a therapeutic approach, and the autophagic control of iron metabolism; and is on the scientific advisory board of Cornerstone/Rafael Pharmaceuticals.