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Javier Collado

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Una investigación acaba de revelar un nuevo enfoque de la enfermedad de Alzheimer que puede eventualmente hacer posible revertir la pérdida de memoria, un sello de la patología en sus últimas etapas. El equipo, dirigido por científicos de la Universidad de Búfalo (Estados Unidos), descubrió que al centrarse en los cambios genéticos causados por influencias distintas de las secuencias de ADN, llamadas epigenéticas, fue posible revertir el deterioro de la memoria en un modelo animal de alzhéimer.

«Hemos identificado los factores epigenéticos que contribuyen a la pérdida de memoria, pero también hemos encontrado formas de revertirlos temporalmente en un modelo animal», señala la autora principal Zhen Yan, profesora distinguida en el Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la UB.

La investigación, que se publica esta semana en la revista Brain, se llevó a cabo en modelos de ratones con mutaciones genéticas para el alzhéimer familiar, donde más de un miembro de la familia tiene la enfermedad, y en tejidos cerebrales post mortem de pacientes con esta enfermedad. El alzhéimer resulta de factores de riesgo genéticos y ambientales, como el envejecimiento, que se combinan para producir cambios epigenéticos, lo que lleva a cambios en la expresión génica, pero se sabe poco sobre cómo ocurre esto.

Los cambios epigenéticos en el alzhéimer se producen principalmente en las etapas posteriores, cuando los pacientes no pueden retener la información recientemente aprendida y exhiben el declive cognitivo más dramático, dice Yan. Una razón clave para el deterioro cognitivo es la pérdida de receptores de glutamato, que son críticos para el aprendizaje y la memoria a corto plazo.

Los investigadores encontraron que la pérdida de los receptores de glutamato es el resultado de un proceso epigenético conocido como modificación represiva de histonas, que se eleva en el alzhéimer. Lo vieron tanto en los modelos animales que estudiaron como en el tejido post mortem de pacientes con la enfermedad. «Esta modificación anormal de la histona ligada al alzhéimer es lo que reprime la expresión génica, disminuyendo los receptores de glutamato, lo que conduce a la pérdida de la función sináptica y a los déficits de memoria», detalla Yan.

Esta experta entende que el proceso ha revelado posibles objetivos farmacológicos. «Nuestro estudio no solo revela la correlación entre los cambios epigenéticos y la enfermedad de Alzheimer, también descubrimos que podemos corregir la disfunción cognitiva dirigiéndonos a las enzimas epigenéticas para restaurar los receptores de glutamato», subraya Yan.

Se inyectó a los animales con alzhéimer tres veces con compuestos diseñados para inhibir la enzima que controla la modificación represiva de histonas. «Cuando dimos a los animales de la enfermedad de Alzheimer este inhibidor de enzimas, vimos el rescate de la función cognitiva confirmado a través de las evaluaciones de la memoria de reconocimiento, la memoria espacial y la memoria de trabajo. Nos sorprendió bastante ver una mejora cognitiva tan grande», dice Yan.

Las mejoras detectadas por los científicos duraron una semana, por lo que los estudios futuros se centrarán en desarrollar compuestos que penetren en el cerebro con mayor eficacia y, por lo tanto, sean más duraderos.

Los trastornos cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer, a menudo son enfermedades poligénicas, explica Yan. Hay muchos genes involucrados y cada gen tiene un impacto moderado. Un enfoque epigenético es ventajoso «porque puede corregir una red de genes, que restaurará colectivamente las células a su estado normal y la función cerebral compleja», plantea. «Si se normalizan muchos de los genes desregulados en el alzhéimer al atacar enzimas epigenéticas específicas, será posible restaurar la función y el comportamiento cognitivos», concluye la investigadora.