Prof. Matthew Disney | The Scribbs Research Institute

Javier Collado

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CBN. Investigadores del Instituto de Investigación Scripps en Florida han desarrollado una nueva molécula que ataca el defecto genético más común, presente en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) de tipo familiar y la demencia frontotemporal, según informan.

Estos hallazgos sugieren que las terapias dirigidas a la causa subyacente de la ELA familiar y la demencia frontotemporal pueden lograrse en un futuro próximo.

El estudio, “The Hairpin Form of r(G4C2)expin c9ALS/FTD is Repeat-associated non-ATG

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Translated and a Target for Bioactive Small Molecules,” se ha publicado en la revista Cell Chemical Biology.

La causa genética más común de la ELA y la demencia frontotemporal es una expansión de una secuencia corta de ADN, compuesta por los nucleótidos (los componentes básicos del ADN) GGGGCC en el cromosoma 9.

Esto conduce a la producción de ARN que contienen repeticiones, las primas químicas del ADN, que se acumulan dentro de las células y conducen a eventos tóxicos. Estas transcripciones existen como dos estructuras dispuestas de manera diferente, ya sea como horquillas o G-cuadruplex.

Un segundo mecanismo tóxico vinculado a estas transcripciones es que las células pueden usarlas como plantillas para producir proteínas de secuencia repetitiva, llamadas C9RAN, que se acumulan en las células nerviosas e interrumpen su metabolismo normal, causando que mueran.

En la ELA, la muerte de las neuronas motoras (aquellas que conectan el sistema nervioso central con las células musculares) causan una contracción muscular, o atrofia, y debilidad, lo que lleva a la parálisis.

En la demencia frontotemporal, la acumulación tóxica de los péptidos es la causa subyacente de la muerte de las neuronas en dos regiones específicas del cerebro, llamadas lóbulos frontal y temporal, que controlan el comportamiento y la personalidad.

Los investigadores del Instituto de Investigación Scripps en Florida y sus colegas ahora han desarrollado una pequeña molécula que simplemente llaman «4», que los estudios in vitro (de laboratorio) han demostrado que es capaz de atacar los ARN dispuestos en horquilla.

Si bien «a menudo se presume que el cuadrúplex G es la estructura terapéuticamente relevante», los investigadores encontraron pruebas de que la horquilla también contribuye a la enfermedad, lo que respalda su relevancia como objetivo para las terapias, señalaron.

Esto se debe a que al atacar las estructuras de las horquillas, los investigadores pudieron interrumpir la producción de las proteínas C9RAN, lo que no sucedió con las pequeñas moléculas que se dirigían a las formas de cuadrúplex G.

Estos estudios in vitro muestran que una pequeña molécula dirigida a la estructura de la horquilla puede inhibir la toxicidad relacionada con las repeticiones de GGGGCC, señalaron los investigadores.

“Hay cero terapias que abordan la causa raíz de esta enfermedad. Nuestro objetivo no es atacar los síntomas, sino apuntar a la causa raíz, que es ese ARN «, dijo Matthew Disney, PhD, el primer autor del estudio en un comunicado de prensa.

«Esperamos que esto sea un acelerador no solo para nosotros sino para todas las personas en el campo que trabajan para obtener un tratamiento para la ELA».

Sin embargo, desarrollar una nueva terapia potencial es un proceso largo y el de la pequeña molécula 4 acaba de comenzar.

“Tenemos un camino largo y sinuoso para convertir esta investigación en un fármaco contra la enfermedad. No solo tienes que demostrar que la molécula funciona, sino que es segura «, dijo Disney. «Ahora que tenemos un objetivo, esto debería acelerar la creación de compuestos que podrían convertirse en medicamentos de una manera mucho más ágil».

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(18)30378-7