Javier Collado

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CBN. El glioblastoma multiforme, un tipo de tumor cerebral, es uno de los cánceres más difíciles de tratar. Solo unos pocos medicamentos están aprobados para tratar el glioblastoma, y ​​la expectativa de vida media para los pacientes diagnosticados con la enfermedad es de menos de 15 meses.

Los investigadores del MIT ahora han ideado una nueva nanopartícula liberadora de fármacos que podría ofrecer una mejor manera de tratar el glioblastoma. Las partículas, que transportan dos medicamentos diferentes, están diseñadas para que puedan atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y se unan directamente a las células tumorales. Un medicamento daña el ADN de las células tumorales, mientras que el otro interfiere con las células del sistema que normalmente se utilizan para reparar dicho daño.
En un estudio de ratones, los investigadores demostraron que las partículas pueden reducir los tumores y evitar que vuelvan a crecer.

«Lo que es único aquí es que no solo podemos utilizar este mecanismo para atravesar la barrera hematoencefálica y atacar los tumores de manera muy efectiva, sino que lo estamos utilizando para ofrecer esta combinación única de medicamentos», dice Paula Hammond, una David H. Koch Profesor en Ingeniería, jefe del Departamento de Ingeniería Química del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT.
Hammond y Scott Floyd, un ex investigador clínico del Instituto Koch que ahora es profesor asociado de oncología de radiación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, son los autores principales del artículo, que aparece en Nature Communications. El autor principal del artículo es Fred Lam, científico investigador del Instituto Koch.

Dirigiéndose al cerebro

Las nanopartículas utilizadas en este estudio se basan en partículas diseñadas originalmente por Hammond y el antiguo estudiante graduado del MIT Stephen Morton, quien también es autor del nuevo artículo. Estas gotitas esféricas, conocidas como liposomas, pueden transportar una droga en su núcleo y la otra en su capa exterior grasa.
Para adaptar las partículas para tratar tumores cerebrales, los investigadores tuvieron que idear una forma de atravesar la barrera hematoencefálica, que separa el cerebro de la circulación sanguínea y evita que las moléculas grandes ingresen al cerebro.

Los investigadores encontraron que si recubrían los liposomas con una proteína llamada transferrina, las partículas podrían atravesar la barrera hematoencefálica con poca dificultad. Además, la transferrina también se une a las proteínas que se encuentran en la superficie de las células tumorales, lo que permite que las partículas se acumulen directamente en el sitio del tumor al tiempo que evitan las células cerebrales sanas.

Este enfoque específico permite el suministro de grandes dosis de medicamentos de quimioterapia que pueden tener efectos secundarios no deseados si se inyectan en todo el cuerpo. La temozolomida, que suele ser el primer fármaco de quimioterapia administrado a pacientes con glioblastoma, puede causar hematomas, náuseas y debilidad, entre otros efectos secundarios.

Basándose en el trabajo previo de Floyd y Yaffe sobre la respuesta al daño del ADN de los tumores, los investigadores empaquetaron  temozolomida en el núcleo interno de los liposomas, y en el caparazón externo insertaron un fármaco experimental llamado inhibidor del bromodominio. Se cree que los inhibidores de bromodominio interfieren con la capacidad de las células para reparar el daño del ADN.

Al combinar estas dos drogas, los investigadores crearon un golpe uno-dos que primero interrumpe los mecanismos de reparación del ADN de las células tumorales y luego lanza un ataque al ADN de las células mientras sus defensas están bajas.

Los investigadores probaron las nanopartículas en ratones con tumores de glioblastoma y mostraron que después de que las nanopartículas alcanzan el sitio del tumor, la capa externa de las partículas se degrada, liberando el inhibidor de bromodominio JQ-1.

Aproximadamente 24 horas después, la temozolomida se libera del núcleo de la partícula.
Los experimentos de los investigadores revelaron que las nanopartículas liberadoras de fármacos recubiertas con transferrina eran mucho más eficaces para reducir los tumores que las nanopartículas no recubiertas o la temozolomida y JQ-1 inyectados en el torrente sanguíneo por sí solos. Los ratones tratados con las nanopartículas recubiertas con transferrina sobrevivieron el doble que los ratones que recibieron otros tratamientos.

«Este es otro ejemplo en el que la combinación de la administración de nanopartículas con fármacos que implican la respuesta al daño del ADN se puede utilizar con éxito para tratar el cáncer», dice Michael Yaffe, profesor de Ciencia David H. Koch y miembro del Instituto Koch, que es también es un autor del artículo.

Nuevas terapias

En los estudios con ratones, los investigadores encontraron que los animales tratados con las nanopartículas específicas experimentaron mucho menos daño en las células sanguíneas y otros tejidos que normalmente son dañados por la temozolomida. Las partículas también están recubiertas con un polímero llamado polietilenglicol (PEG), que ayuda a proteger las partículas de ser detectadas y descompuestas por el sistema inmune. El PEG y todos los demás componentes de los liposomas ya están aprobados por la FDA para su uso en humanos.

«Nuestro objetivo era tener algo que pudiera traducirse fácilmente, mediante el uso de componentes sintéticos simples, ya aprobados en el liposoma», afirma Lam.

«Este fue realmente un estudio de prueba de concepto [que muestra] que podemos ofrecer nuevas terapias combinadas utilizando un sistema de nanopartículas específicas a través de la barrera hematoencefálica». JQ-1, el inhibidor del bromodominio utilizado en este estudio, probablemente no sería muy adecuado para uso humano porque su vida media es demasiado corta, pero otros inhibidores de bromodominio están ahora en ensayos clínicos.

Los investigadores anticipan que este tipo de administración de nanopartículas también podría usarse con otros medicamentos contra el cáncer, incluidos muchos que nunca se han probado contra el glioblastoma porque no podrían atravesar la barrera hematoencefálica. «Debido a que existe una lista tan corta de medicamentos que podemos usar en tumores cerebrales, un vehículo que nos permita utilizar algunos de los regímenes de quimioterapia más comunes en tumores cerebrales sería un verdadero cambio de juego», indica Floyd.

«Tal vez podríamos encontrar eficacia para más quimioterapias estándar si podemos lograr que lleguen al lugar correcto al trabajar alrededor de la barrera hematoencefálica con una herramienta como esta».

La investigación fue financiada por el Programa de Investigación de Fronteras del Instituto Koch; una Beca Quinquinal de Investigación del Cáncer KI; el Proyecto Puente, una asociación entre el Instituto Koch y el Centro Oncológico Dana-Farber / Harvard; y la subvención de Koch Institute (core) del Instituto Nacional del Cáncer.