Dr. Holtzman | Washington University

Javier Collado

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CBN. Años antes de que las personas comiencen a mostrar síntomas característicos de la enfermedad de Alzheimer, las placas adhesivas comienzan a formarse en sus cerebros, dañando las células cercanas. Durante décadas, los médicos han buscado formas de eliminar estas placas como una forma de prevenir o tratar la enfermedad.

Los grumos pegajosos, conocidos como placas amiloides, están compuestos principalmente por una proteína cerebral llamada beta amiloide. Pero anidados dentro de las placas hay pequeñas cantidades de otra proteína de Alzheimer: APOE. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington han demostrado que un anticuerpo no solo se dirige al APOE para eliminarlo sino que también elimina las placas.

Los hallazgos, disponibles el 26 de marzo en el Journal of Clinical Investigation, podrían conducir a una forma de detener el daño cerebral provocado por las placas de amiloide mientras la enfermedad todavía está en sus etapas iniciales, tal vez antes de que aparezcan los síntomas.

«Muchas personas acumulan amiloide durante muchos años, y el cerebro simplemente no puede deshacerse de él», dijo el autor principal David Holtzman, MD, Andrew B. y Gretchen P. Jones Professor y jefe del Departamento de Neurología. «Al eliminar las placas, si comenzamos lo suficientemente temprano, podremos detener los cambios en el cerebro que producen olvido, confusión y deterioro cognitivo».

Las variantes del gen APOE son el mayor factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. En un trabajo anterior, Holtzman y sus colegas han demostrado que un compuesto basado en ADN que se dirige a APOE puede disminuir la lesión causada por las placas amiloides.

Pero deshacerse de las placas probablemente protegería el cerebro mejor que mitigar la destructividad de las placas. Para saber si las placas podrían ser removidas, Holtzman, coautor en primer lugar Fan Liao, PhD, investigador postdoctoral, y Aimin Li, PhD, un científico senior, y sus colegas se enfocaron en anticuerpos que reconocen y se unen al APOE. Una vez que los anticuerpos se unen a su objetivo APOE, atraen la atención de las células inmunes itinerantes, que transportan el anticuerpo y el objetivo para destruirlos. Los investigadores razonaron que el amiloide cercano podría eliminarse junto con APOE.

Los investigadores probaron varios anticuerpos que reconocen el APOE humano en ratones genéticamente predispuestos a desarrollar placas amiloides. Los genes APOE de los ratones se habían reemplazado con un gen APOE humano. Los anticuerpos fueron desarrollados en colaboración con Denali Therapeutics.

Durante seis semanas, los ratones recibieron inyecciones semanales de placebo o anticuerpos contra APOE. Luego, los investigadores midieron la cantidad de placas en sus cerebros. Un anticuerpo llamado HAE-4 cortó el nivel de placas a la mitad.

Además, HAE-4 no tuvo ningún efecto sobre los niveles de APOE en la sangre. APOE juega un papel importante en el transporte de grasas y colesterol en el cuerpo, por lo que eliminarlo del torrente sanguíneo podría crear efectos secundarios no deseados. El fracaso del anticuerpo para reducir los niveles de APOE en la sangre fue, por lo tanto, una buena señal. Pero también fue un misterio. ¿Por qué el anticuerpo eliminó APOE del cerebro pero no de la sangre?

«Resulta que el APOE en las placas tiene una estructura diferente a la forma de APOE que se encuentra en la sangre», dijo Holtzman. «El anticuerpo HAE-4 reconoció solo la forma que se encuentra adherida a las placas en el cerebro».

No existe tratamiento para prevenir o retrasar el inicio o la ralentización de la enfermedad de Alzheimer. Pero se están evaluando en ensayos clínicos algunos anticuerpos que eliminan las placas al dirigirse a la beta amiloide. Si bien tales anticuerpos son prometedores, a veces vienen con el efecto secundario de la inflamación y la hinchazón en el cerebro.

Sin embargo, los anticuerpos que se dirigen a APOE pueden tener éxito en la eliminación de placas en las personas y es menos probable que desencadenen una respuesta inmune destructiva, dijo Holtzman.

«Los anticuerpos anti-amiloide se van a unir a la mayoría de las moléculas que están en la placa, pero el anticuerpo anti-APOE apuntaría solo a un componente muy pequeño de la placa», dijo Holtzman. «Esto significa que podemos encontrar menos activación inmune, y es posible que no veamos los efectos secundarios no deseados».

Los investigadores están planeando más estudios para determinar si anticuerpos similares son seguros y podrían ser lo suficientemente efectivos para ser usados ​​en personas.