Javier Collado

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Álvaro Sánchez. Los investigadores encontraron que un compuesto que mejora el transporte de proteínas dentro de las células reduce la producción de precursores de dos proteínas implicadas en la muerte de las células cerebrales.

El daño y la destrucción de las células cerebrales subyace a esta forma común de demencia.

El trastorno afecta a más de 5 millones de estadounidenses. Causa pérdida de memoria, pensamiento, búsqueda de formas y habilidades de razonamiento, y otros problemas debilitantes. La enfermedad tiende a empeorar con el tiempo. El envejecimiento es un factor de riesgo importante.

El tejido cerebral de personas con la enfermedad de Alzheimer muestra agrupamiento de dos tipos de proteínas. Uno, beta amiloide, se acumula fuera de las células cerebrales; el otro, llamado proteína Tau, se acumula dentro de las células. Se cree que estas dos proteínas tóxicas causan la muerte de las células cerebrales que se observa en el Alzheimer.

Las investigaciones recientes sugieren que estas proteínas se acumulan debido a un defecto en el sistema que transporta las proteínas dentro de la célula. Las proteínas se envían en paquetes unidos a la membrana, llamados endosomas.

El sistema que los lanza alrededor de la célula es la red endosomal. Para que las proteínas se procesen, eliminen o reciclen adecuadamente, este sistema debe funcionar correctamente.

En el nuevo estudio publicado esta semana, el equipo de investigación liderado por UW Medicine utilizó células cerebrales humanas creadas a partir de células madre. Los resultados mostraron que un compuesto que aumenta la función de la red endosomal reduce significativamente la producción de beta amiloide y un precursor de la proteína Tau. El estudio se publicó  el 1 de marzo en la revista Stem Cell Reports.

La autora principal es Jessica Young, profesora asistente de patología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Seattle. Ella es miembro del Instituto UW de Células Madre y Medicina Regenerativa.

Señaló que los hallazgos sugieren que la detección de defectos en la red endosomal, a través del descubrimiento de fármacos u otros productos terapéuticos, como la terapia génica, puede ser una estrategia prometedora contra la enfermedad de Alzheimer.

En el estudio, Young y sus colegas obtuvieron células de la piel de pacientes con enfermedad de Alzheimer y de pacientes que no tenían signos de demencia. Debido a que todas las células de una persona comparten el mismo genoma, las células de la piel de pacientes con Alzheimer contendrían las mismas mutaciones genéticas que afectan las células cerebrales de los pacientes.

Luego, los investigadores «reiniciaron» las células de la piel al reprogramarlas para que actúen como células madre. Tales células, llamadas células madre pluripotentes inducidas, son capaces de desarrollar cualquier tipo de célula.

Young y sus colegas pudieron crear neuronas que tenían la misma constitución genética que los pacientes de los que habían recolectado muestras de piel.

Las células cultivadas en laboratorio de los pacientes de Alzheimer tendrían la misma tendencia a generar la cantidad excesiva de beta amiloide y el precursor de la proteína Tau que se observa en las células cerebrales de las personas con el trastorno. Esto hizo posible que los investigadores midieran la producción de beta amiloide y proteína Tau en estas neuronas derivadas de células madre.

Los investigadores querían ver si la mejora de la función de la red endosomal, en un entorno de laboratorio, afectaría a la beta amiloide y la proteína Tau en estas células humanas.

Los científicos probaron un compuesto que se había demostrado en estudios con animales para estabilizar y aumentar la función de un ensamblaje de proteínas llamado retrómero.

El retromer es un jugador clave en la dirección de cómo se envían los «paquetes» endosómicos en la red endosomal para ser entregados en el destino correcto.

«Se puede pensar que la red es una especie de United Parcel Service con proteínas retromer que sirven como etiquetas de paquetes», dijo Young.

Los investigadores encontraron que el compuesto, llamado R33, realzó la función del retromer. Esto condujo a una reducción considerable en la producción tanto de beta amiloide como de la forma de proteína tau que se agrega fácilmente, Tau fosforilada.

Los investigadores también usaron las células para probar la hipótesis de que la producción de beta amiloide impulsa la producción de Tau fosforilada.

La acumulación de las dos proteínas parece estar estrechamente relacionada. Los científicos emplearon la herramienta de edición de genes CRISPR para crear células que no constituían el precursor necesario de la beta amiloide. Sin embargo, el compuesto R33 fue aún eficiente para disminuir el fósforo-Tau. Ese resultado indica que esta vía puede funcionar sin la asistencia de beta amiloide.

«Los hallazgos sugieren que algo  está afectando la producción de beta amiloide y Tau fosforilada de forma independiente», dijo Young. «Así que una cosa que vamos a trabajar en el futuro será usar estas líneas celulares para identificar qué podría ser este defecto en la cadena ascendente y si también podría ser un objetivo para nuevas terapias para tratar la enfermedad de Alzheimer».

Young señaló que la colaboración entre los científicos es lo que está avanzando en el campo de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer.

Entre los que colaboraron con el equipo de UW Medicine en este proyecto se encontraban Lawrence S.B. Goldstein en la Universidad de California, San Diego, en cuyo laboratorio se realizaron los estudios iniciales y se generaron las células de los pacientes de Alzheimer y las células de la piel control y los fibroblastos; y Scott Small en la Universidad de Columbia y Gregory Petsko en Weill Cornell Medical College, quienes fueron pioneros en el trabajo inicial sobre la molécula R33.

Story Source:

Materials provided by University of Washington Health Sciences/UW Medicine.


Journal Reference:

  1. Jessica E. Young, Lauren K. Fong, Harald Frankowski, Gregory A. Petsko, Scott A. Small, Lawrence S.B. Goldstein. Stabilizing the Retromer Complex in a Human Stem Cell Model of Alzheimer’s Disease Reduces TAU Phosphorylation Independently of Amyloid Precursor Protein. Stem Cell Reports, 2018; DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.01.031