Javier Collado

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Alvaro Sánchez. Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Lerner de Cleveland Clinic de Estados Unidos ha descubierto que el agotamiento gradual de una enzima llamada BACE1 invierte por completo la formación de placas amiloides en los cerebros de ratones con la enfermedad de Alzheimer, mejorando así la función cognitiva de los animales. El estudio, que se publicó el pasado 14 de febrero en el Journal of Experimental Medicine, despierta la esperanza de que los medicamentos dirigidos a esta enzima puedan tratar con éxito la enfermedad de Alzheimer en humanos.

Uno de los primeros eventos en la enfermedad de Alzheimer es una acumulación anormal de péptido beta amiloide, que puede formar grandes placas de amiloide en el cerebro y alterar la función de las sinapsis neuronales. También conocido como beta-secretasa, BACE1 ayuda a producir péptido beta-amiloide mediante la escisión de la proteína precursora amiloide (APP). Por lo tanto, los fármacos que inhiben BACE1 se están desarrollando como tratamientos potenciales para la enfermedad de Alzheimer, pero debido a que BACE1 controla muchos procesos importantes al escindir proteínas distintas de la APP, estas drogas podrían tener efectos secundarios graves.

Los ratones que carecen completamente de BACE1 sufren graves defectos del desarrollo neurológico. Para investigar si la inhibición de BACE1 en adultos podría ser menos dañina, Riqiang Yan y sus colegas generaron ratones que gradualmente pierden esta enzima a medida que envejecen. Estos ratones se desarrollaron normalmente y parecían mantenerse perfectamente sanos con el tiempo.

Luego, los investigadores criaron a estos roedores con ratones que comienzan a desarrollar placas amiloides y la enfermedad de Alzheimer cuando tienen 75 días. La descendencia resultante también formó placas a esta edad, a pesar de que sus niveles de BACE1 fueron aproximadamente un 50% más bajos que lo normal. Sorprendentemente, sin embargo, las placas comenzaron a desaparecer a medida que los ratones continuaron envejeciendo y perdiendo la actividad BACE1, hasta que, a los 10 meses de edad, los ratones no tenían placas en sus cerebros en absoluto.

«Hasta donde sabemos, esta es la primera observación de una inversión tan dramática de la deposición de amiloide en cualquier estudio de modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer», dice Yan.

La disminución de la actividad de BACE1 también dio como resultado niveles más bajos de péptido beta-amiloide e invirtió otras características de la enfermedad de Alzheimer, como la activación de células microgliales y la formación de procesos neuronales anormales.

La pérdida de BACE1 también mejoró el aprendizaje y la memoria de los ratones con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, cuando los investigadores realizaron grabaciones electrofisiológicas de las neuronas de estos animales, encontraron que el agotamiento de BACE1 solo restaura parcialmente la función sináptica, lo que sugiere que BACE1 puede ser necesaria para la actividad sináptica óptima y la cognición.

«Nuestro estudio proporciona evidencia genética de que la deposición de amiloide preformada se puede revertir completamente después de la eliminación secuencial y aumentada de BACE1 en el adulto», dice Yan. «Nuestros datos muestran que los inhibidores de BACE1 tienen el potencial de tratar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer sin toxicidad indeseada. Los estudios futuros deberían desarrollar estrategias para minimizar las deficiencias sinápticas que surgen de la inhibición significativa de BACE1 para lograr beneficios máximos y óptimos para los pacientes de Alzheimer».

 

Referencia de la revista:

Xiangyou Hu, Brati Das, Hailong Hou, Wanxia He, Riqiang Yan. La eliminación de BACE1 en el ratón adulto revierte la deposición amiloide preformada y mejora las funciones cognitivas. The Journal of Experimental Medicine, 2018; jem.20171831 DOI: 10.1084 / jem.20171831