Javier Collado

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CBN. Los investigadores del MIT han desarrollado un circuito genético sintético que activa el sistema inmune del cuerpo para atacar el cáncer cuando detecta signos de la enfermedad.

El circuito, que solo activará una respuesta terapéutica cuando detecta dos marcadores específicos de cáncer, se describe en un artículo publicado hoy en la revista Cell.

En general, se considera que la inmunoterapia tiene un potencial considerable en la lucha contra una variedad de cánceres.

El enfoque se ha probado con éxito en varios ensayos clínicos recientes, dirigidos por Timothy Lu, profesor asociado de ingeniería biológica y de ingeniería eléctrica y ciencias de la computación en el MIT y miembro del Instituto Koch de Integrative Cancer Research del MIT.

«Recientemente han surgido una gran cantidad de datos clínicos sugiriendo que si se pudiera estimular el sistema inmunológico de manera correcta, se podría lograr reconocer el cáncer», indica Lu, jefe del Grupo de Biología Sintética en el Laboratorio de Investigación de Electrónica del MIT.

«Algunos de los mejores ejemplos de esto son los llamados inhibidores de puntos de control, donde esencialmente los cánceres ponen señales de alto [que evitan] que las células T los maten. Hay anticuerpos que se han desarrollado ahora, que básicamente bloquean esas señales inhibitorias y permiten que el sistema inmunológico actúe contra los cánceres «.

Sin embargo, a pesar de este éxito, el uso de la inmunoterapia está limitado por la escasez de antígenos específicos del tumor, sustancias que pueden desencadenar una respuesta del sistema inmune a un tipo particular de cáncer. La toxicidad de algunas terapias, cuando se administra como un tratamiento sistémico para todo el cuerpo, por ejemplo, es otro obstáculo.

Además, los tratamientos no son exitosos en todos los casos. De hecho, incluso en algunas de las pruebas más exitosas, solo un 30-40 por ciento de los pacientes responderán a una terapia dada, dice Lu.

Como resultado, ahora existe un impulso para desarrollar terapias combinadas, en las cuales se usan tratamientos diferentes pero complementarias para estimular la respuesta inmune.

«Creemos que es necesario desarrollar inmunoterapias mucho más específicas y específicas que funcionen localmente en el sitio del tumor, en lugar de intentar tratar el cuerpo de manera sistémica», dice. «En segundo lugar, queremos producir inmunoterapias múltiples a partir de un solo paquete y, por lo tanto, poder estimular el sistema inmunitario de múltiples maneras diferentes».

Para hacer esto, Lu y un equipo que incluye postdocs MIT Lior Nissim y Ming-Ru Wu, han construido un circuito genético codificado en ADN diseñado para distinguir las células cancerosas de las células no cancerosas.

El circuito, que puede personalizarse para responder a diferentes tipos de tumores, se basa en las puertas Y simples que se usan en la electrónica. Tales puertas AND solo encenderán un circuito cuando haya dos entradas presentes.

Las células cancerosas difieren de las células normales en el perfil de su expresión génica.

Entonces, los investigadores desarrollaron promotores sintéticos: secuencias de ADN diseñadas para iniciar la expresión génica, pero solo en células cancerosas.

El circuito se envía a las células en el área afectada del cuerpo usando un virus. Los promotores sintéticos están diseñados para unirse a ciertas proteínas que están activas en las células tumorales, lo que hace que los promotores se activen.

«Solo cuando se activan dos de estos promotores de cáncer, el propio circuito se enciende», dice Lu.

Esto permite que el circuito se dirija a los tumores con mayor precisión que las terapias existentes, ya que requiere dos señales específicas del cáncer para estar presentes antes de que responda.

Una vez activado, el circuito expresa proteínas diseñadas para dirigir el sistema inmune para atacar las células tumorales, incluidos los atrapadores de células T de superficie, que dirigen células T para matar las células.

El circuito también expresa un inhibidor de punto de control diseñado para levantar los frenos en la actividad de las células T.

Cuando los investigadores probaron el circuito in vitro, descubrieron que era capaz de detectar células de cáncer de ovario entre otras células de ovario no cancerosas y otros tipos de células.

Luego probaron el circuito en ratones implantados con células de cáncer de ovario, y demostraron que podría desencadenar que las células T busquen y eliminen las células cancerosas sin dañar otras células que las rodean.

Finalmente, los investigadores demostraron que el circuito podría convertirse fácilmente para atacar otras células cancerosas.

«Identificamos otros promotores que eran selectivos para el cáncer de mama, y ​​cuando estos se codificaban en el circuito, se dirigían a las células de cáncer de mama sobre otros tipos de células», dice Lu.

En última instancia, esperan que también puedan utilizar el sistema para atacar otras enfermedades, como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria del intestino y otras enfermedades autoinmunes.

Este avance abrirá un nuevo frente contra el cáncer, dice Martin Fussenegger, profesor de biotecnología y bioingeniería en ETH Zurich en Suiza, que no participó en la investigación.

«El primer autor Lior Nissim, quien fue pionero en el primer circuito genético dirigido a las células tumorales, ahora se ha asociado con Timothy Lu para diseñar circuitos de genes inmunomoduladores basados ​​en ARN que llevan la inmunoterapia del cáncer a un nuevo nivel», dice Fussenegger.

«El diseño de este altamente complejo circuito genético asesino de tumores fue posible gracias a la optimización meticulosa y la integración de varios componentes que se dirigen y programan las células tumorales para convertirse en una presa específica para el sistema inmune; esta es una tecnología muy inteligente».

Los investigadores ahora planean probar el circuito más completamente en una variedad de modelos de cáncer. También pretenden desarrollar un sistema de entrega para el circuito, que sea tanto flexible como simple de fabricar y usar.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Defensa, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa, el Programa de Investigación Fronterizo del Instituto Koch, y en parte por la Subvención de Apoyo del Instituto Koch (núcleo) del Instituto Nacional del Cáncer.